MAGE-A相关研究及其在口腔癌与癌前病变中的研究现状

2020-3-13 15:03  来源:临床口腔医学杂志
作者:孙雪娇 金武龙 阅读量:1489

    1.口腔黏膜上皮异常增生与口腔鳞状细胞癌间关系

    口腔癌约占全身恶性肿瘤的3%,其中口腔鳞状细胞癌(oral squamous cell carcinoma,OSCC)是口腔癌的主要类型,占口腔所有恶性肿瘤的90%。据统计,约80%的OSCC是由癌前病变演变而来,其具有病程长、隐匿性强、恶变危险性高等特点。口腔黏膜上皮异常增生(oral epithelial dysplasia,OED)是白斑等癌前病变的基本病理表现,世界卫生组织将其列为癌前病变重要的病理学特征。

    其主要特征为细胞的不典型增生,丧失正常细胞成熟及分层过程。被认为是正常组织向癌发展过程中不同阶段的形态学表型。学者对白斑的恶性转化进行数据整理后表明,口腔白斑恶性转化为鳞状细胞癌的几率为0.13%~34%。通常,对于癌前病变的恶性潜能的预测是基于组织形态学确定的异常增生严重程度。据推测,随着发育异常严重程度的增加,恶性转化为鳞状细胞癌的风险增加。然而,尚存在口腔白斑无发育异常改变者进展为癌症,其恶性转化率高达16%,以及严重的增生异常改变病变的自发转归。

    鉴于口腔癌变过程的复杂性以及在过往大量的研究中尚缺乏任何经证实的预测生物标志物,OED及OSCC的手术活检和组织病理学分级被视为金标准。此外,发育不良分级的确定取决于主观病理评估,但由于检查者之间和检查者内部存在较大差异,因此有必要对癌前病变及癌变患者进行早期检测和风险评估。借此需临床或组织学生物标记物来提高区分癌前病变可否能进展为癌变的能力。

    2.肿瘤相关抗原MAGE-A研究现状

    黑色素瘤相关抗原(melanoma associated antigen,MAGE)是从黑色素瘤细胞中分离出来的一类抗原基因家族。人MAGE家族蛋白可根据表达模式分为I、II型。I型MAGE蛋白是癌睾丸抗原(cancer testis antigen,CTA)家族成员,其表达仅限于X染色体,具有特异性表达模式,广泛表达于各种增殖活跃的肿瘤细胞表面,而在正常组织细胞中仅表达于睾丸生殖细胞,偶而也表达于胎盘组织,包括MAGE-A、-B和-C亚家族。II型MAGE蛋白表达于体细胞,与细胞增殖凋亡相关,包括MAGE-D,-E,-F,-G,-H,-L和Necdin7个家族。所有MAGE蛋白高度同源,并共享1个保守的MAGE同源结构域(Homeodomain,MHD)。

    近30年前,van等研究发现黑色素瘤相关抗原MAGE-1(后更名为MAGE-A),并被鉴定为第1种人类肿瘤相关抗原。MAGE-A蛋白虽为肿瘤相关抗原,但其除在成年男性生殖细胞、胎儿角质形成细胞、胎盘中可以找到外,几乎只限于增殖活跃的细胞。MAGE-A基因家族的12个成员编码由自体细胞毒性T淋巴细胞(cytotoxic lymphocyte,CTL)识别的肿瘤特异性抗原,而睾丸和胎盘是不表达主要组织相容性复合体(major histocompatibility complex,MHC)I类抗原,不会被CTL识别。且MAGE-A的表达也具有肿瘤特异性,其在鳞状上皮恶性肿瘤中表达高于其他来源。因此,研究人员可以充分利用MAGE-A在增殖活跃的细胞中表达可被CTL识别以及在鳞状上皮肿瘤细胞中的高表达特点进行特异性免疫治疗。

    此外,针对肿瘤中过度表达且在正常组织中低表达的MAGE-A癌睾丸抗原家族的研究,所有MAGE-A家族成员的表达在各种不同的肿瘤类型中都很高,重要的是,不同肿瘤中可表达多个MAGE-A亚型。MAGE-A家族成员在全身多处恶性肿瘤中均有表达。如膀胱癌,结肠直肠癌,乳腺癌,在肺癌、食管癌、喉癌、宫颈癌、胃癌和前列腺癌也有MAGE-A家族成员的表达。其中与口腔黏膜鳞状上皮具有同源性的一些上皮恶性肿瘤中,如膀胱癌、食管癌、喉癌、宫颈癌等已有较多的研究。

    此外,其在头颈部鳞状细胞癌原发肿瘤、复发肿瘤和淋巴结转移瘤中均有表达。其中,在多种肿瘤组织中MAGE-A亚型的mRNA及蛋白表达量呈现一个由正常组织较低或无-不典型增生较低-原位癌较高-浸润癌最高的现象。经证明,MAGE-A家族成员中,至少有1个亚型在93%的口腔鳞癌组织中表达,而在健康的口腔黏膜中没有表达。Krauss等用免疫组化染色比较并总结MAGE-A抗原在口腔黏膜良性病变中未见染色,在出现异常增生的癌前病变及癌性病变的染色率为33%~65%。MAGE-A的表达除了可在口腔癌前病变包括口腔白斑中检测到外,它的出现与口腔白斑的恶性转化之间的关联已经被确定。但关于MAGE-A在口腔癌前病变和口腔鳞状细胞癌恶性转化中的表达谱研究甚少。

    3.黑色素瘤相关抗原A相关致病机制研究

    据研究,MAGE-A家族成员的表达与p53的表达呈负相关,它能够通过干扰p53途径协助细胞的癌变,从而促进肿瘤生长,并降低肿瘤细胞对化疗药物的敏感性。这些研究为MAGE-A作为临床预后预测因子和潜在的癌变生物标志物以及用于肿瘤靶向治疗提供了深入的见解。但是目前对于MAGE-A亚家族的作用机制有待深入。另有研究表明,MAGE-A基因的转录调控是由于其启动子区CpG岛的甲基化,进而影响转录因子ETS的结合,最终抑制了MAGE-A基因的表达。

    正常情况下,人体细胞内的MAGE-A基因高度甲基化而不表达,但是在发育早期细胞和增殖活跃细胞中,基因组不稳定,容易发生去甲基化,从而促使MAGE-A基因的表达。增殖活跃的细胞多表现为低甲基化,某些癌症患者的组织样本中,MAGE-A表达与启动子去甲基化密切相关。

    另一研究也证明,MAGE-A基因的表达,受甲基化影响,不表达MAGE-A基因的细胞经过去甲基化试剂5-氮杂-脱氧胞苷的诱导,能够表达各种MAGE-A基因。尽管目前对于MAGE家族基因在细胞生命活动中的作用尚知之较少,但学者们已经注意到MAGE家族基因在胚胎生长发育及生殖细胞发生、凋亡等生命活动中发挥着重要的生理或病理作用。

    在体内动物实验和体外实验中,MAGE-A抗原肽段都能够激发对于该肽段特异性的CTL活性,并促其特异性溶解靶细胞。有学者推测MAGE-A家族基因在胚胎阶段表达并发挥重要作用后,可以被基因甲基化等机制灭活,一旦这些基因再次被激活,机体可能发生肿瘤,由这些基因编码的蛋白可被机体免疫系统识别并受到攻击,因此,MAGE-A家族基因可能在某些肿瘤的免疫监视中起重要作用。

    4.结语

    OSCC是由癌前病变发展而来,OED是癌前病变的重要病理学特征,由此揭示OED与鳞状细胞癌间关系紧密。MAGE-A作为肿瘤相关抗原由于其自身特异性,也被认为是肿瘤特异性抗原,其在全身多处恶性肿瘤及癌前病变中均有表达,而在口腔黏膜癌前病变中研究较少。目前口腔黏膜上皮异常增生及癌变的分子生物学机制尚不明确,肿瘤分子标志物依旧是癌症研究热点,考虑癌变分子标志物在癌前病变中可能有表现,探究其在口腔黏膜癌前病变与OSCC中表达的异同情况,可为阻断其癌变找到突破口。

    由此,笔者认为探讨MAGE-A在口腔癌前病变中的表达特点,尤其是在口腔黏膜上皮不同程度异常增生中的表达特点,可成为癌前病变的一大研究方向。此可为癌变及癌前病变的早期诊断、早期干预提供一定基础,具有重要的临床和科研意义。

编辑: 陆美凤

网友评论